人類為何衰老－揭開神秘面紗(王復蘇醫師)

          人類衰老的理論共分為四大派別，第一大類歸諸於遺傳的因素，第二大類歸諸於環境的因素，第三大類歸諸於器官系統的因素，第四大類歸諸於細胞改變的因素。

有愈來愈多的證據顯示基因在生物老或過程中所扮演的角色，例如腺蟲的兩種基因AGE-1以及DAF-2會延長壽命四成至一倍，這兩種基因就是被認為人類長壽的兩大基因。人類纖維母細胞上也發現TERT基因，它是一種負責端粒染色體酵素(telomerase)催化作用之基因，而這種酵素是一種RNA相關聯的酵素，專門負責製造端粒染色體(telomere)，它是重覆性的DNA排序，它會套在染色體的頂端，保護染色體如同球鞋鞋帶上的塑膠小套管。當細胞分裂時，子細胞上的端粒染色體會愈來愈縮短。大約在細胞分裂100次之後，這個端粒色體就會戲劇化地減縮，而且細胞也不再複製。

原本細胞基因的染色體就是被端粒染素體所覆蓋，一旦這種覆蓋被揭露開來，從此基因變得更加活躍，那就會製造出某些蛋白質，而這些蛋白質會誘發組織功能的惡 化，此與老化過程有密切的關連。當人類老化時，端粒染色體酵素的活性就會降低，在癌細胞身上發現端粒染色體酵素的活性是增加的。而且高齡人類其纖維母細胞 及淋巴球的端粒染色體呈現縮短現象。體外實驗在細胞複製的生命週期中端粒染色體也呈現縮短的現象。

在人類雙胞胎的研究中，壽命的長短有百分之二十六是遺傳決定的。在百歲人瑞的基因群中發現APO E2出現的頻率比APO E4的頻率高。具有APO E4/ E4基因群的民眾顯示罹患家族性高血脂症，冠心症或阿滋海默症的概率高出很多。

極少數人不幸地罹患了華納癓候群(Werner syndrome)，會呈現出快速老化的現象，這是因為它們帶有一個缺陷性的基因，稱之為WRN基因，而這個基因改變了染色體DNA的複製及修補工作，並且導致快速喪失Telomerase的活性，而這種WRN-DNA染色體的多形性成為心肌梗塞的危險因素之一。目前醫學遺傳研究室已經可以利用基因的特性，繁殖出長壽的果蠅以及短命的果蠅。同樣地日本學者也可繁殖出快速老化的老鼠（SAM）。

另個派別的理論著重於致癌基因。隨著人類老化的演變，某種致癌基因的製造增加。譬如BCLZ基因，隨著人類老化，細胞修補能力會降低，當細胞修補能力降低時，背景輻射量對於人體的損害會造成基因密度的傾向增加，這樣不良的影響會縮短人類的壽命。醫學證據顯示染色體DNA的修補能力是與壽命長短呈現正向關聯性。

另外部分學者提出多重免疫系統的改變會加速人類老化的過程。在這個領域中，導致T-淋巴球功能的惡化，胸腺及胸腺荷爾蒙扮演很重要的角色，胸腺荷爾蒙對人體而言會產生部分免疫力恢復的作用，不論是在人體內或再體外實驗中均可証實。學這瓦夫提出老化過程中免疫系統的改變和主要組織適合性(MHC)複合體的基因有關。不同的協同基因型的動物，因為具有不同組織適合性之基因部位，其最高壽命也不同，這種基因部位也調節了SOD酵素的製造，並且細胞間白素(interleukin 1α)的產生會加速細胞的老化過程。許多醫學專家提出神經內分泌理論，它們認為中樞節律器的退化造成了多重內分泌器官的萎縮，最終導致於身體老化。譬如停經後的更年期婦女，臉色潮紅、心悸胸悶、容易流汗、全身酸痛、情緒暴躁，以上身體的種種不適就可預知老化的到來。

醫學上發現老年人腦下垂體分泌的生長激素(G.H.)是降低的，腦下垂體分泌的乳泌素(prolactin)是增加的。老年人甲狀腺素T4是正常的，但是甲狀腺素T3是輕度降低的。老年人腎上腺體分泌的皮質醇(cortisol)是正常或輕微增加的，腎上腺體分泌的腎上腺素(epinephrine)是正常或上昇的，腎上腺體分泌的留塩激素(aldosterone)是降低的。老年人胰島素的分泌是增加的，副甲狀腺分泌的降血鈣素(calcitonin)是下降的，血中維他命1.25 (OH)２D3是正常或下降的。男性老年人血中睪酮素大多是下降的，性荷爾蒙結合性球蛋白是正常或增加的。女性老年人血中雌性素及黃體激素均是下降的，而促卵泡成熟激素(FSH)及黃體化激素(ＬH)之濃度也都是上升的。老年人腎臟分泌的腎泌素(renin)是下降的。另外也有某些學者提出所謂的死亡荷爾蒙的存在，這會導致人體氧氣消耗量減低，並且會加速老化的過程。

1969年，學者慕勒及歐克菲指出促醣皮質類固醇(glucocorticoid)會造成對人體大腦海馬部位的損害，而這個發現也同樣地被藍菲爾於1981年 証實了。從此之後一連串解剖學及生化學的研究証實人體海馬部位特別容易受到促醣皮質類固醇的損害，而這些證據就形成了促醣皮質類固醇的瀑布學說，這個新的 學談指出年紀愈大，人體體內針對腎上腺素促醣皮質類固醇的調節能力將會喪失，而這種現象會導致大腦海馬部位的加速破壞。

另一派學者提出了一氧化氮一細胞激素的老化理論。當人類隨者年齡老化時，逐漸發生腸道滲漏現象增加的趨勢，這會導致腸內細菌菌落的遷移以及血中細胞激素(cytokine)的分泌增加，慢性長期的發炎作用也會導致細胞激素的製造增加.而細胞激素的增加會導致自由基的增加，一氧化氮合成酶的活化以及腫瘤壞死因素的製造增加。而  腫瘤壞死因素(TNFα)是人類老化的可能原因之一。再加上一氧化氮合成酶的活化會導致胰島素抗拒性效應，胰島素抗拒性效應會造成高血中胰島素症，高血脂、高血醣、高血壓及肥胖症，種種不良的生理結果就會導致老化。

近年來有不少有關分子生物學導致老化的理論出現了，這些理論都牽涉到自由基學說。醫學研究指出反應性的氧化物質包括超氧化物(O2˙－)，氫氧自由基 (OH˙)，過氧化氫 (H2O2)以及大量的一氧化氮(NO)均會導致細胞染色體及蛋白質永久性的破壞，臨床研究指出自由基對人體的損害，取決於對粒腺體及去氧核醣核酸(DNA)的損傷，隨者年齡的老化，去氧核醣核酸(DNA)呈現等比級數的削減及突變，我們發現不少組織中8-氫氧去氧鳥糞核苷酸(8-hydyoxydeoxyguanosine)之濃度上昇，這就是在破壞過程中所產生的副產品。醫學研究中發現，鐵離子會刺激自由基的產生，而細胞內抗氧化物質包括超氧化物歧化酵素(SOD) 、榖胱甘鈦氧化酵素(glutathione peroxidase)、觸媒(catalase)及其他抗氧化維他命，均能對抗自由基，保護身體免受破壞。醫學證據顯示血中超氧化物歧化酵素(SOD)的濃度和壽命呈現正相關性。在蒼蠅動物實驗中証實飼養高超氧化物歧化酵素(SOD)物質或者該酵素之基因表現較強者其存活較佳。

還有一派學者指出人類老化所造成高學醣症會造成體內蛋白質的焦糖化作用。過多的葡萄糖會和人體的蛋白質產生反應，形成高度糖化的最終產物(AGES)。 人體脂蛋白的焦糖化作用會導致糖份與蛋白質之間的交互作用，沉積在血管壁，導致血管動脈硬化，這就是年齡老化在病理學上的必然結果。高度糖化的最終產物會 與巨噬細胞粘結，造成多種細胞激素的產生。染色體的焦糖化作用會造成核苷酸雙股解開速率呈現緩慢。而這些高度糖化的最終產物逐漸堆積在關節腔、水晶體、血 管壁及瓣膜上，會造成關節炎、白內障、動脈硬化及瓣膜狹窄等等慢性病。以上種種因素造成糖尿病病患的壽命比非糖尿病的民眾減少三分之一。

整體而言，人類老化的機制十分複雜，包括遺傳學、環境學、器官系統學及細胞學四大領域。在不同的領域中，人類的老化被不同的機制所調控。而內分泌系統在人類老化演變中扮演舉足輕重的地位。

• （1）      基因理論

n          人類纖維母細胞：TERT

n          線蟲：AGE-1

n          果蠅：SOD-1 & METHUSELAH

• （2）      環境理論

n          暴露於輻射線引起基因突變

n          重大核能災變

n          巨大分子交叉聯結（葡萄糖帶動）

n          食物限制理論

• （3）      系統關連理論

n          荷爾蒙遞減

n          神經內分泌節律器

n          死亡荷爾蒙

n          促糖皮質類固醇瀑布學說

n          免疫系統理論

n          胸腺衰竭理論

n          一氧化氮及細胞激素

• （4）      細胞理論

n          自由基

n          致癌基因

n          粒腺体去氧核糖核酸理論

n          去氧核糖核酸及核糖核酸理論